La regulación genética, París, y el barco de Teseo

Agustín B. Ávila Casanueva

“París siempre será París” cantaba Maurice Chevalier en 1939 mientras el ejército nazi ocupaba la capital francesa. El cantante buscaba compartir el sentimiento de que, a pesar de los enormes cambios, la esencia de la ciudad seguía siendo la misma. Hubo varios parisinos que escucharon con devoción sus palabras y además de brindarles alivio, inspiró a algunos a luchar y formar la resistance. Entre ellos, un joven melómano de nombre Jaques Monod, recién llegado de una estancia de investigación en Estados Unidos donde pasó un año estudiando moscas en uno de los laboratorios más famosos del momento, el de Thomas Morgan en California. Poco sospechaba el buen Jacques que para el final de la guerra, no sólo él habría vivido bajo dos alter egos diferentes para organizar la resistencia y entregarle la ciudad a Charles de Gaulle, sino también habría cambiado profundamente la manera en la que se entendían los genes. Entonces, después de estas revoluciones ¿París seguía siendo París? ¿Jacques seguía siendo Jacques? ¿Su nueva teoría se mantendría inmutable?

Lo que Monsieur Monod descubrió, junto con su colega Francois Jacob, fue la regulación de la expresión genética; es decir, cómo los genes se activan o inactivan para iniciar una cascada de procesos que termina con la construcción de una proteína y que afecta a la célula de maneras muy distintas. Si bien un genoma es, entre muchas cosas, una receta para construir y mantener a un organismo, hay que seguir las instrucciones al pie de la letra y –casi igual de importante- en el orden preciso, al tiempo correcto.

Estudiando a una bacteria que gusta de vivir en nuestros intestinos, llamada Escherichia coli, Monod y Jacob encontraron que la estructura del genoma les podía dar pistas sobre su funcionamiento. Ellos lograron dilucidar que hay grupos de genes que se activan siempre al mismo tiempo, que la función de las proteínas que codifican esos genes está estrechamente relacionada, y que se encuentran colocados uno tras otro en el genoma. Esta hilera de genes cuenta, además, con otra secuencia de ADN previa a la hilera donde se ancla una proteína encargada de activar o apagar los genes de la hilera que va contigua. A esta estructura de secuencia de anclaje-hilera de genes, le llamaron operón. Y bajo el modelo del operón, Monod y Jacob estaban seguros de que podían explicar funcionalmente a todos los seres vivos. Monod sentenció “lo que es válido para E. coli, es válido para el elefante”.

Ochenta años después, contamos con una enciclopedia vastísima sobre la red de regulación de genes en E. coli llamada RegulonDB, y está a cargo del Laboratorio de Genómica Computacional del CCG, cuyo líder es el Dr. Julio Collado. Esta red marca la acción de unos genes sobre otros y cómo esto afecta a la bacteria; nos dice también qué resultados esperar con distintas combinatorias de operones activos o inactivos. Si bien esta red sigue usando la terminología de Monod y Jacob, los conceptos no parecen ser los mismos.

En un artículo publicado el pasado 14 de julio en la revista Nature Reviews Genetics, Julio Collado, Citlalli Mejía –estudiante de doctorado del CCG-, y un grupo de colaboradores internacionales afirman que las bases con las que comprendemos la regulación de la expresión de genes están fundamentadas en una terminología y unos modelos derivados del estudio de Escherichia coli y el bacteriófago λ –un virus que ataca bacterias-. A estos estudios se les ha sumado décadas de investigación en estos y otros organismos con tecnologías cada vez más avanzadas, lo cual ha llevado a descubrimientos que ni siquiera se podían imaginar cuando los conceptos originales se propusieron. Por lo tanto, algunos términos han adquirido significados que son distintos a los significados originales.

Este tipo de avances y recorridos son comunes en la ciencia. Si bien la estructura de la teoría de la regulación de la expresión de genes no ha sufrido modificaciones en sus cimientos –un cambio de paradigma– ¿sigue diciendo lo mismo?

Otra manera de comprender esta pregunta es mediante la paradoja del barco de Teseo. Teseo, rey, héroe, y fundador de Atenas, volvió en barco, triunfante, de una épica batalla. Tan alta fue su gloria que se decidió guardar el barco dentro de un museo. Poco a poco las tablas del barco se fueron pudriendo o desbaratando y fueron, una a una, reemplazadas por nuevas tablas pero manteniendo la misma estructura del barco. La duda que surge ahora es: ¿el barco sigue siendo el mismo a pesar de que todos sus componentes cambiaron?

Es decir ¿una teoría que continúa usando los mismos términos, aunque con nuevos componentes y definiciones, se sigue manteniendo igual? A Julio, Citlalli, y sus colaboradores no les preocupa aún la identidad de la teoría, porque saben que en el fondo no ha cambiado en demasía y sigue siendo el mismo barco. Pero saben que ese momento se acerca y buscan acercarse a él. Lo que proponen en su publicación es una definición actualizada de los conceptos necesarios para hablar sobre la regulación de la expresión de genes. Un inventario de la posición y dimensiones de las tablas del barco.

Tener un significado preciso y común de los conceptos alrededor de la regulación de la expresión de los genes –y de los genes mismos y su función– es esencial en la era de los datos masivos de la genómica. Es gracias a una ontología precisa y universal que se pueden hacer comparaciones entre el conocimiento de la regulación, el conocimiento funcional, de los genomas de distintos organismos. Poder comparar a E. coli con el elefante y explicarlos en conjunto.

Lo que esperan los investigadores es que este diccionario ayude a hacer evidentes los cambios en el barco, forzarlo a cambiar de forma para volverse una teoría más grande y con más poder de explicación. Que sea capaz de surcar las redes de regulación de otros organismos, así como las modelaciones computacionales, con la misma facilidad con las que navega las aguas de E. coli, e impulsar el conocimiento y las aplicaciones científicas con viento a favor. De momento, París sigue siendo París, pero está perfectamente preparada para su siguiente revolución.

Referencia:

Mejía-Almonte, C., Busby, S.J.W., Wade, J.T. et al. Redefining fundamental concepts of transcription initiation in bacteria. Nat Rev Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41576-020-0254-8

Imagen: El Elefante de la Bastilla (éléphant de la Bastille) fue un proyecto ordenado por Napoleón de una fuente en París destinada a ornamentar la plaza de la Bastilla. Nunca se realizó.